重磅警示！

　　FDA遠程稽查揪出原料檢測致命漏洞

　　2025年3月11日，美國FDA再次對中國某藥企亮出監(jiān)管紅牌！此次警告信直擊原料檢測致命缺陷——未對乙醇進行甲醇篩查，更未對甘油等高危輔料實施乙二醇（EG, Ethylene glycol）和二甘醇（DEG, Diethylene glycol）污染檢測。FDA特別警示，這些被污染的原料可能導致致命中毒事件，涉事企業(yè)已違反21 CFR 211.84法規(guī)要求。

　　在醫(yī)藥安全警鐘頻響的當下，EG/DEG污染已成為全球藥監(jiān)機構的重點狙擊目標。如何從源頭上筑牢原料質量防線？怎樣的檢測方案能兼顧合規(guī)性與實操性？本文深度解析FDA最新監(jiān)管動態(tài)，揭曉符合國際標準的EG/DEG檢測全流程方案，助您規(guī)避質量雷區(qū)，守護用藥安全生命線！

　　關于乙二醇和二甘醇

　　丙二醇、丙三醇、麥芽糖醇等多元醇是常用的藥用輔料，有穩(wěn)定、增稠、增香等作用，可提高活性成分的溶解度，但添加過程可能因以下原因而被有毒的乙二醇（EG）和二甘醇（DEG）污染^[1]，包括：1.生產過程、其它化學品、溶劑或設備殘留物；2.與其它有毒工業(yè)產品混合；3.由于供應商、包裝商、包裝材料或其它方式無意或有意污染。意外攝入乙二醇/二甘醇會導致中樞神經系統(tǒng)損傷和腎功能衰竭。

　　此類中毒事件最早可以追溯到1937年，美國一家醫(yī)藥公司通過溶解固體磺胺研制出磺胺酏液體制劑，為節(jié)約成本制藥使用DEG來代替乙醇溶劑，導致107名服用者因攝入過量DEG腎衰竭而死[2]。此后不斷有乙二醇或二甘醇中毒事件發(fā)生，最近的藥害事件發(fā)生在2022-2023年，據報道已有超過300例兒童死于止咳糖漿中的EG/DEG化學污染^[3,4]。

　　新聞來源：https://www.who.int/news/item/23-01-2023-who-urges-action-to-protect-children-from-contaminated-medicines

　　針對二甘醇和乙二醇的嚴格檢測指南

　　美國FDA就持續(xù)收到關于消費者攝入EG或DEG污染成分生產的液體劑型（如咳嗽、過敏、止痛藥和止吐藥）藥品的致命中毒報告，于2023年5月8日發(fā)布行業(yè)指南“甘油、丙二醇、麥芽糖醇溶液、氫化淀粉水解物、山梨醇溶液和其它高風險藥物成分中二甘醇和乙二醇的檢測”，指南發(fā)布即刻實施，針對多種高風險物料中二甘醇和乙二醇質量控制的指南文件，驗收標準一般建議含量不超過0.10%[5]。

　　各國對此類物質含量皆有嚴格要求，中國藥典2020年版四部通則0251規(guī)定藥用輔料含乙二醇、二甘醇均不得過0.025%，雜質總量不得超過1.0%[6];日本藥局方第18版公布藥用輔料中乙二醇、二甘醇添加物含量不超過0.10%[7]。旨在提醒制藥商、藥房、重新包裝商和供應商注意被EG/DEG污染的甘油和其他高風險藥物成分對公眾健康的潛在危害。

表1. EG/DEG限量要求

　　制劑生產商對于EG/DEG的分析和檢測常依賴輔料生產商提供質量標準證明，需要建立質量管理體系用于評估和控制藥用輔料生產質量。WHO敦促液體制劑生產商，尤其是含有易受乙二醇/二甘醇污染的輔料（如二醇類、山梨醇和/或丙三醇/甘油）的糖漿，遵守良好生產規(guī)范要求，并在藥品生產中使用輔料之前，對每個來料批次的每個容器進行乙二醇和二甘醇檢測[4]。因此建立一套行之有效的快速檢測藥用輔料中乙二醇、二甘醇含量的分析方法就顯得尤為重要。

　　島津方案

　　氣相色譜法測定乙二醇/二甘醇殘留量

　　采用島津氣相色譜儀Nexis GC-2030，建立了丙二醇、丙三醇、麥芽糖醇中乙二醇、二甘醇殘留量檢測方法。該方法操作簡單，具有良好的線性、重復性和回收率，為預防乙二醇和二甘醇類化學污染提供了依據。

　　方案優(yōu)勢

　　1. 空白不干擾測定，分離度良好。

　　

　　2. 取濃度為5.0 μg/mL標準混合溶液，在擬定色譜柱條件下微小改變相關參數，RSD不大于3.93%，方法耐用性良好，能實現靈敏度和穩(wěn)健性的完美結合。

　　方法學結果

　　配制六個不同濃度線性范圍5.0-200 μg/mL的標準系列溶液，上機分析，繪制校準曲線，R>0.999線性良好。

表2. 化合物標準曲線相關系數

　　空白樣品分別進行100 μg/g和1000 μg/g兩個濃度水平加標，考察方法回收率，回收率結果見表3。

　　表3. 樣品加標回收率測定結果

　　氣質聯用儀測定乙二醇/二甘醇殘留量

　　針對復雜基質如止咳糖漿中乙二醇和二甘醇類化學污染，采用GCMS-QP2020 NX氣質聯用儀SIM方式采集，可以有效排除基質干擾，靈敏度高，方便快捷。

　　方案優(yōu)勢

　　1. 樣品空白不干擾測定，分離度良好。

　　2. SIM采集，抗干擾能力強。

表4.化合物信息

　　Tips：乙二醇/二甘醇殘留量檢測詳情下載

　　結語

　　乙二醇和二甘醇等化學污染中毒事件主要原因包括：1.生產商未對原料進行完整的鑒別測試；2.生產商依賴供應商提供的分析證書，其中高風險藥物成分的監(jiān)管鏈或分銷歷史難以從分析證書中了解到。島津始終關注藥品質量與用藥安全，為預防乙二醇和二甘醇類化學污染提供先進的解決方案，避免二甘醇（DEG）或乙二醇（EG）污染的甘油和其他高風險藥物成分對公眾健康的危害。

　　參考文獻：

　　{1}WHO《附件 1 藥用輔料生產和控制的風險管理》指南草案http://www.rrrry.com/art_72825.htm

　　[2]磺胺酏事件：救人的藥怎么成了死亡的符號？https://baike.baidu.com/tashuo/browse/content?id=aa3243d253bd811aa52f98c6

　　[3]WHO medical product alert: https://www.who.int/news/item/11-01-2023-medical-product-alert-n-1-2023-substandard-(contaminated)-liquid-dosage-medicines;https://www.who.int/news/item/25-04-2023-medical-product-alert-n-4-2023--substandard-(contaminated)-syrup-medicines;

　　[4]WHO urges action to protect children from contaminated medicines, World Health Organization, Jan 23, 2023, available at https://www.who.int/news/item/23-01-2023-who-urges-action-to-protect-children-from-contaminated-medicines

　　[5]Testing of Glycerin, Propylene Glycol, Maltitol Solution, Hydrogenated Starch Hydrolysate, Sorbitol Solution, and Other High-Risk Drug Components for Diethylene Glycol and Ethylene Glycol https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/testing-glycerin-propylene-glycol-maltitol-solution-hydrogenated-starch-hydrolysate-sorbitol

　　[6]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典：四部[S]. 北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2020:p631,p637,p667

　　[7] 日本藥典(藥局方)18版(The Japanese Pharmacopoeia 18th Edition), Glycerin / Official Monographs. p1080網址: https://www.drugfuture.com/Pharmacopoeia/JP18/JP18e.html

　　[8]WHO Tests for diethylene glycol and ethylene glycol in liquid preparations for oral use, chapter for inclusion in the international pharmacopoeia, World Health Organization, October, 31, 2023, available at https://cdn.who.int/media/docs/default-source/medicines/pharmacopoeia/2023-11-16-deg-eg-inliquidoraldosageforms-qas22-922rev3.pdf?sfvrsn=284f645d_1